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來源：發(fā)布時(shí)間：2023-12-07

全球范圍內(nèi)，心血管疾病與癌癥死亡率分別占居民疾病死亡總數(shù)的32%和26%。許多心衰患者死于非心血管疾病，包括癌癥。多項(xiàng)臨床流行病學(xué)和前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未患心血管疾病的人群相比，心血管疾病患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高；攜帶較多心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的人群患癌風(fēng)險(xiǎn)也更高。已有研究表明，心衰加速腫瘤生長(zhǎng)，心衰促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)可能與心臟分泌相關(guān)因子SerpinA3有關(guān)。2023年3月27日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院的楊寶峰院士/杜偉杰教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“Exosomes secreted from cardiomyocytes suppress the sensitivity of tumor ferroptosis in ischemic heart failure”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死引起的心衰降低了腫瘤對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。

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首先，作者構(gòu)建了心衰小鼠模型，并給Sham小鼠和MI小鼠接種腫瘤，結(jié)果心衰加速了腫瘤的生長(zhǎng)，這與研究報(bào)道相符。此外，作者對(duì)Sham和MI小鼠接種腫瘤后用Erastin和IKE進(jìn)行誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生鐵死亡，結(jié)果在異種移植瘤小鼠模型中，心肌梗死誘導(dǎo)的心衰降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)經(jīng)典鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin和IKE的敏感性。

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癌癥進(jìn)展中，旁分泌作用的越來越受到重視，通過釋放大量作用復(fù)雜的細(xì)胞因子作用于或近或遠(yuǎn)的其他細(xì)胞上影響癌癥進(jìn)展。這也提示我們心血管疾病增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上可能也與旁分泌作用有關(guān)。外泌體是細(xì)胞間通信的一種新機(jī)制，也是旁分泌主要功能單位，它可以從各種類型細(xì)胞中分泌出來，內(nèi)含來源細(xì)胞特異性的核酸和蛋白質(zhì)，參與多種生理和病理過程。已證實(shí)外泌體在腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、微環(huán)境及免疫等方面均有重要影響。那么外泌體是否是連接心血管疾病與癌癥發(fā)展的內(nèi)在基礎(chǔ)尚未有研究。隨后，為了確定心衰來源外泌體對(duì)Erastin誘導(dǎo)的腫瘤鐵死亡的影響，作者構(gòu)建了小鼠HF模型，提取了Sham和HF小鼠的血漿外泌體，同時(shí)構(gòu)建了腫瘤小鼠模型，給予Erastin誘導(dǎo)且用外泌體治療后，作者發(fā)現(xiàn)心衰來源的外泌體降低了腫瘤對(duì)Erastin的敏感性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中同樣得到了驗(yàn)證。

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作者在體外也對(duì)心衰來源外泌體對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的作用進(jìn)行了探究，結(jié)果，心衰來源的外泌體抑制了Erastin導(dǎo)致的脂質(zhì)積累、線粒體皺縮及Fe2+積累，并且心衰來源的外泌體參與了GPX4的調(diào)控?？傊w內(nèi)外心衰來源的外泌體都抑制了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。

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外泌體在不同疾病的細(xì)胞通信間起著關(guān)鍵作用，主要取決于其內(nèi)容物。作者推測(cè)外泌體包裹miRNA傳遞到腫瘤部位，為了更好地了解外泌體的病理機(jī)制，作者分析了人心衰患者和健康對(duì)照者血漿外泌體中miRNA的含量。并在小鼠血漿外泌體和小鼠組織中進(jìn)行驗(yàn)證，相比于其他miRNA，miR-22-3p變化顯著，且基礎(chǔ)表達(dá)量最高。并且功能上miRNA-22-3p降低了erastin對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷。

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接下來，作者分析心衰小鼠功能性血漿外泌體是否來源于衰竭心臟的心肌細(xì)胞，作者分離了Sham/MI成年小鼠的心室心肌細(xì)胞，并收集了心肌細(xì)胞分泌的外泌體，結(jié)果與Sham相比，衰竭心臟的心肌細(xì)胞及外泌體中miR-22-3p表達(dá)量更高，且Myo-EXOMI 抑制了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin的敏感性。此外，心衰小鼠心臟AAV9特異性敲減miR-22-3p后腫瘤生長(zhǎng)受抑制。因此，作者認(rèn)為是心肌細(xì)胞外泌體miR-22-3p抑制了腫瘤鐵死亡敏感性。

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最后，作者進(jìn)一步對(duì)miR-22-3p的潛在機(jī)制進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)ACSL4是miR-22-3p的靶點(diǎn)。ACSL4是一個(gè)重要的鐵死亡基因。miR-22-3p降低了ACSL4對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。并且在Erastin誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中，miR-Mask與miR-22-3p共轉(zhuǎn)染消除了miR-22-3p導(dǎo)致的脂質(zhì)ROS積累和ACSL4蛋白減少，以及腫瘤細(xì)胞集落形成能力的增強(qiáng)。

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綜上，作者發(fā)現(xiàn)了心肌梗死引起的心衰降低了腫瘤對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，其機(jī)制是衰竭心臟的心肌細(xì)胞釋放外泌體介導(dǎo)細(xì)胞間傳遞，外泌體富集miR-22-3p通過靶向腫瘤細(xì)胞中ACSL4抑制鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。該研究豐富了我們對(duì)心血管疾病與腫瘤間聯(lián)系的認(rèn)識(shí)，為“反向腫瘤心臟病學(xué)”的理念提供了新的研究依據(jù)。

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